詳解基因編輯幹細胞治療艾滋病：通過(guò)基因突變避免破壞免疫系統
世界首例基于基因編輯幹細胞治療艾滋病和白血病的案例，已經(jīng)被我國(guó)科學(xué)家完成(chéng)了。
研究成(chéng)果來自北京大學(xué)-清華大學(xué)生命科學(xué)聯合中心的鄧宏魁等人，他們在頂級醫學(xué)期刊《新英格蘭醫學(xué)雜志》（The New England Journal of Medicine）上發(fā)表的新研究顯示：
利用CRISPR/Cas9技術，科學(xué)家對(duì)人造血幹細胞進(jìn)行基因編輯，基因編輯後(hòu)的幹細胞在動物模型中可長(cháng)期穩定重建造血系統，并且其産生的外周血細胞具有抵禦艾滋和白血病能(néng)力。
這(zhè)意味着，中國(guó)科研人員首次完成(chéng)基因編輯幹細胞治療艾滋病和白血病患者。
澎湃新聞表示，這(zhè)項工作初步證明了基因編輯的成(chéng)體造血幹細胞移植的可行性和在人體内的安全性，將(jiāng)會促進(jìn)和推動基因編輯技術在臨床應用領域的發(fā)展。
除了艾滋與白血病，這(zhè)項技術有潛力攻克多種(zhǒng)複雜病症。
鄧宏魁認爲，以CRISPR爲代表的基因編輯技術在疾病的治療上具有極大的應用潛力，有望爲艾滋病、鐮刀型貧血、血友病、β地中海貧血等血液系統相關疾病的治療帶來新的曙光。
這(zhè)也是對(duì)基因編輯技術研究的一種(zhǒng)鼓勵。加州大學(xué)舊金山分校Satish Pillai博士表示，這(zhè)讓CRISPR領域向(xiàng)前邁出了一大步，讓基因編輯技術在臨床應用的前景一片光明。
而在BioArt的報道(dào)中，中國(guó)科學(xué)技術大學(xué)生命科學(xué)與醫學(xué)學(xué)部講席教授，約翰霍普金斯醫學(xué)院終身教授程臨钊表示，這(zhè)篇轉化型的研究遵守了醫學(xué)倫理，在技術上也把過(guò)去幾年的新技術進(jìn)行了融合，避免了外源DNA的引入，更沒(méi)有插入幹細胞的染色體裡(lǐ)面(miàn), 在幹細胞裡(lǐ)面(miàn)也降低了存在的脫靶效應。
總之，潛力無限，應用前景巨大，離艾滋病功能(néng)性治療的目标越來越近了。
神秘的CRISPR/Cas9
在頂級醫學(xué)雜志《新英格蘭醫學(xué)雜志》上，鄧宏魁等人發(fā)表了論文CRISPR-Edited Stem Cells in a Patient with HIV and Acute Lymphocytic Leukemia，揭秘了抗艾大法。
這(zhè)是一種(zhǒng)讓人談之色變的病毒型傳染病，艾滋病毒通過(guò)破壞某些類型的白細胞，能(néng)削弱機體抗感染和癌症的防禦功能(néng)，患者多死于嚴重感染和癌症。
艾滋病毒能(néng)徹底摧毀人類免疫功能(néng)，主要是因爲它能(néng)夠感染免疫系統中起(qǐ)關鍵作用的CD4＋T淋巴細胞。
在HIV入侵免疫細胞的過(guò)程中，借助CD4＋T淋巴細胞表面(miàn)的兩(liǎng)種(zhǒng)标記蛋白來引路。主要有兩(liǎng)種(zhǒng)蛋白，一是CD4（表面(miàn)抗原分化簇4受體），另一種(zhǒng)就是CCR5（趨化因子受體5或趨化因子C－C亞族受體5，也稱爲CD195）。
這(zhè)就是關鍵之處，如果編碼CD4或者CCR5蛋白的基因發(fā)生功能(néng)突變，則艾滋病毒無法感染CD4＋T淋巴細胞，對(duì)人體的免疫系統也沒(méi)有那麼(me)大傷害了。
這(zhè)也是鄧宏魁團隊的切入點。
據北京青年報報道(dào)，2017年，鄧宏魁等人找到同時患有艾滋病和急性淋巴細胞白血病的一名27歲男性病患，通過(guò)CRISPR/Cas9系統，在CD34+ HSPC細胞進(jìn)行CCR5基因的CRISPR編輯。
CCR5（圖片來自維基百科）
據《CRISPR/Cas9系統研究進(jìn)展》綜述中顯示，CRISPR/Cas9系統比傳統的基因編輯組技術更易用、低成(chéng)本。
其作用原理爲，sgRNA通過(guò)自身的Cas9把手與Cas9蛋白形成(chéng)Cas9-sgRNA複合體，Cas9-sgRNA複合體中sgRNA的堿基互補配對(duì)區序列與目标基因的靶序列進(jìn)行配對(duì)結合，Cas9利用自身的核酸内切酶活性對(duì)目标DNA序列進(jìn)行切割。
随後(hòu)，研究人員將(jiāng)用CRISPR/Cas9技術編輯的造血幹細胞和祖細胞，回輸到患者體内進(jìn)行觀察。
“完全緩解”
實驗有效。
論文結果顯示，CD34+細胞上的CCR5基因敲除效率達到了實現了17.8%。
移植後(hòu)4周，患者白血病處于完全緩解狀态。
根據國(guó)際通用的RECIST療效評價标準，完全緩解（complete response, CR）是指所有目标病竈和非目标病竈均消失，且腫瘤标志物正常，是藥物或手術等方法治療疾病評價最好(hǎo)的一級。
研究人員又進(jìn)行了19個月的後(hòu)續觀察，發(fā)現在此期間，患者的白血病一直處于持續完全緩解狀态，供者型細胞完全嵌合。
研究人員給這(zhè)位患者進(jìn)行過(guò)短暫的停藥測試，結果顯示，在停藥期間，CCR5基因編輯的T細胞表現出一定程度抵禦HIV感染的能(néng)力。
此前，在19個月的觀察中，他們也沒(méi)有發(fā)現基因編輯造成(chéng)了脫靶或者副作用。
這(zhè)也說明，通過(guò)這(zhè)種(zhǒng)方法，能(néng)夠實現患者體内長(cháng)期穩定的基因編輯效果，且編輯後(hòu)的成(chéng)體造血幹細胞可以長(cháng)期重建人類造血系統。
對(duì)于患者和科研人員來說，這(zhè)些都(dōu)是意義重大的好(hǎo)消息。
不過(guò)，也存在一定的局限性。
作者在論文中表示，雖然實現了CRISPR編輯HSPC的成(chéng)功移植和長(cháng)期植入，但淋巴細胞中CCR5破壞率僅爲約5％，這(zhè)表明需要進(jìn)一步研究該方法。
北京青年報報道(dào)稱，研究團隊表示，在今後(hòu)的研究中，將(jiāng)進(jìn)一步提高基因編輯效率及優化移植方案，有望加速基因編輯造血幹細胞移植技術向(xiàng)臨床疾病治療轉化的進(jìn)程。
艾滋對(duì)抗賽
自1981年美國(guó)發(fā)現首例艾滋病開(kāi)始，人類開(kāi)始了長(cháng)達近40年的艾滋攻堅戰。
但這(zhè)種(zhǒng)人類免疫缺陷病毒因其變異極其迅速，難以生産特異性疫苗，因此另人類頂級專家也束手無策。
直到2007年，事(shì)情發(fā)生了轉機，第一個被治愈的艾滋病人出現了，新華社在報道(dào)中將(jiāng)其稱爲“迄今唯一公認被‘治愈’的艾滋病患者。
據報道(dào)，這(zhè)位名叫(jiào)蒂莫西·布朗的病人，同時患有艾滋病和白血病，2007年在柏林接受放射療法和幹細胞移植，後(hòu)來兩(liǎng)種(zhǒng)疾病均消失。
不過(guò)，此後(hòu)對(duì)其他多名患者開(kāi)展的類似嘗試都(dōu)未獲成(chéng)功。
但卻給各國(guó)科學(xué)家打了針雞血，開(kāi)了個好(hǎo)頭。
今年，關于艾滋病治療的研究突破頻頻出現。
據聯合國(guó)新聞報道(dào)，今年3月，英國(guó)一艾滋病毒感染者可能(néng)被治愈，而研究本身也登上了Nature。
自2016年，倫敦大學(xué)學(xué)院和倫敦帝國(guó)理工學(xué)院的醫生在治療這(zhè)名患有晚期霍奇金淋巴瘤的男子時，爲他移植了攜帶罕見突變基因的捐贈者的幹細胞。
截止到報道(dào)時間，他已經(jīng)有18個月檢測不出艾滋病毒。
類似的喜訊接二連三，還(hái)是今年三月，通過(guò)幹細胞移植方法，一位杜塞爾多夫病人也停止抗艾藥物3.5個月了，目前看來也有望被治愈。
7月，基因編輯成(chéng)功清除小鼠體内HIV病毒的消息也出現了。
在英國(guó)《自然·通訊》的論文稱，研究人員已經(jīng)將(jiāng)抗逆轉錄病毒療法與基因編輯技術相結合，成(chéng)功從小鼠基因組中清除了艾滋病病毒，向(xiàng)治愈人類艾滋病邁進(jìn)一步。
人類離完全戰勝艾滋的距離，已經(jīng)越來越短了。
中國(guó)研究團隊
在抗擊艾滋病方面(miàn)，中國(guó)研究人員這(zhè)次走在了世界前列。
這(zhè)個項目受到了北京市科學(xué)技術委員會基金及天然藥物及仿生藥物國(guó)家重點實驗室等支持。
這(zhè)篇論文的共同通訊作者共有三位，分别爲北大鄧宏魁教授、解放軍總醫院第五醫學(xué)中心陳虎教授及北京佑安醫院吳昊教授。
鄧宏魁（圖片來自百度百科）
鄧宏魁是CCR5的發(fā)現者，其在紐約大學(xué)從事(shì)博士後(hòu)研究時發(fā)現了CC-CKR-5（即CCR5），成(chéng)爲此領域的開(kāi)山前輩。
徐磊和王軍博士、博士生劉宇林和謝良福是論文的共同一作。
遺憾的是，一些研究者再也沒(méi)有機會看到自己研究的無限潛力了。
本論文通訊作者之一、造血幹細胞移植領域的領軍人物，全軍造血幹細胞移植中心主任、國(guó)家科技進(jìn)步一等獎獲得者、中國(guó)科學(xué)院院士候選人、解放軍總醫院第五醫學(xué)中心（原307醫院）教授陳虎，已經(jīng)于今年7月24日突然離世。
攻克艾滋病是陳虎一大未完成(chéng)心願。此前他曾有言，隻有以最快的速度把現代文明成(chéng)果應用在病人身上，病人才有可能(néng)擺脫死神的糾纏。
逝者安息。
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